Cetamina (ketamina) e escetamina na depressão resistente

A cetamina é um anestésico geral injetável, usado na indução e manutenção da anestesia, na sedação para procedimentos e na analgesia; consta da Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde desde 1984.³

Atua sobretudo bloqueando o recetor NMDA, um dos recetores do glutamato, o principal mensageiro excitatório do cérebro.¹ A molécula existe em duas formas espelhadas; a cetamina usada em anestesia é uma mistura racémica das duas, a escetamina e a arcetamina.¹

A escetamina é a forma S da molécula de cetamina, usada isoladamente. Tal como a cetamina, é um antagonista não competitivo do recetor NMDA.¹

Em spray nasal, tem autorização válida em toda a União Europeia desde 18 de dezembro de 2019, para adultos com depressão resistente que não responderam a pelo menos dois antidepressivos diferentes no episódio atual, moderado a grave, sempre em associação com um antidepressivo ISRS ou IRSN.^1,2 Desde fevereiro de 2021, a autorização inclui também um tratamento de curta duração, associado a um antidepressivo oral, para reduzir rapidamente sintomas depressivos que, segundo o juízo clínico, constituam uma urgência psiquiátrica.⁴

As condições de uso fazem parte da autorização. A decisão de prescrever cabe a um psiquiatra; o spray é aplicado pela própria pessoa, num contexto clínico apropriado e sob supervisão direta de um profissional de saúde; a tensão arterial é medida antes e cerca de 40 minutos depois; e a pessoa fica em observação até estar clinicamente estável.¹

Mostra um efeito antidepressivo rápido. O primeiro ensaio controlado, publicado em 2000, registou melhoria dos sintomas nas 72 horas seguintes a uma perfusão de cetamina, em comparação com placebo.⁵ Em 2006, um ensaio em depressão resistente confirmou um efeito com início em horas e duração de cerca de uma semana.⁶

A escetamina em spray nasal foi avaliada em ensaios de fase 3. Associada a um novo antidepressivo oral, foi superior ao antidepressivo com spray de placebo;⁷ mantida em quem tinha respondido, atrasou a recaída.⁸ Num ensaio de 2023, levou a mais remissões às oito semanas do que a potenciação com um antipsicótico atípico.⁹

Também em 2023, num ensaio aleatorizado em depressão resistente sem psicose, a cetamina intravenosa foi não inferior à eletroconvulsivoterapia.¹⁰ Um consenso internacional de peritos considera a cetamina e a escetamina os primeiros fármacos não monoaminérgicos com eficácia de início rápido demonstrada na depressão, com dúvidas ainda sobre o seu lugar nos algoritmos e sobre as condições de administração.¹¹ Um consenso anterior, da Associação Americana de Psiquiatria, sublinhou as limitações dos dados e a necessidade de cautela.¹⁸

É um modelo estudado em investigação que associa a cetamina a psicoterapia estruturada, em três tempos: preparação, antes da sessão; a sessão, com acompanhamento; e integração, depois, para trabalhar o que surgiu.¹² Na literatura em inglês aparece também como terapia assistida por ketamina.

Uma revisão sistemática sugere que a psicoterapia antes, durante e depois das sessões pode prolongar os benefícios, com grande variação entre estudos; os autores pedem ensaios aleatorizados de maior dimensão.¹² Os restantes dados vêm de séries clínicas sem grupo de controlo¹³ e de um ensaio de fase 2 na perturbação do uso de álcool, em que a cetamina com terapia psicológica se acompanhou de mais dias de abstinência aos seis meses.¹⁴ Na depressão, este modelo continua em investigação.

Exige avaliação prévia e vigilância em cada administração. Os efeitos mais típicos surgem no próprio dia e são transitórios: dissociação, uma sensação de distância em relação ao corpo ou ao ambiente que passa habitualmente em cerca de hora e meia, e uma subida passageira da tensão arterial, máxima cerca de 40 minutos depois.¹

Antes de iniciar, avalia-se:

• a doença cardiovascular e cerebrovascular: a escetamina está contraindicada em quem tem doença vascular aneurismática, antecedentes de hemorragia intracerebral ou um evento cardiovascular nas últimas seis semanas, incluindo enfarte do miocárdio;¹
• a tensão arterial, medida antes e depois de cada administração;¹
• o risco de abuso ou de uso indevido, avaliado antes e vigiado durante o tratamento; com o uso prolongado de cetamina foram descritas dependência e tolerância;¹
• os sintomas urinários: o uso recreativo crónico de cetamina associa-se a toxicidade da bexiga, e nos tratamentos prolongados recomenda-se vigilância;^1,15,16
• a restante medicação, para identificar interações relevantes.

No dia do tratamento não se deve conduzir nem operar máquinas; só no dia seguinte, depois de uma noite de sono reparador.¹ A escetamina não demonstrou prevenir o suicídio nem reduzir a ideação suicida, e não substitui o internamento quando este está indicado.¹

Em Portugal, o Infarmed aprovou em maio de 2025 o financiamento público da escetamina em spray nasal para uso hospitalar no SNS, num grupo mais restrito do que o da autorização europeia: adultos sem resposta a pelo menos três antidepressivos, incluindo estratégias de combinação ou potenciação, com psicoterapia prévia, e em quem a eletroconvulsivoterapia não resultou, está contraindicada, não está acessível ou foi recusada.¹⁷

A cetamina está autorizada como anestésico, e a sua utilização na depressão faz-se fora das indicações aprovadas («off-label»).^3,18 Uso fora das indicações aprovadas significa prescrever um medicamento autorizado para uma situação que não consta do seu resumo das características. É uma decisão clínica individual, tomada com consentimento informado, e não pode ser publicitada.¹⁹

Em Portugal, o Colégio da Especialidade de Psiquiatria da Ordem dos Médicos publicou em 2023 uma resolução sobre o uso clínico destas substâncias (CEP-2023-R-02).

• Os tratamentos anteriores foram feitos em dose e durante tempo adequados?
• Que outras opções existem no meu caso, como a estimulação magnética transcraniana ou a eletroconvulsivoterapia?
• Tenho alguma condição que contraindique a escetamina?
• Onde e como decorreria o tratamento, e como regresso a casa nesse dia?
• Que efeitos devo esperar no próprio dia?
• Como se mede a resposta, e quando se decide continuar ou parar?

• O lugar exato da cetamina e da escetamina nos algoritmos de tratamento e a comparação direta com outras opções.¹¹
• As condições ideais de administração: local, infraestrutura e equipa.¹¹
• Os efeitos de tratamentos repetidos a longo prazo, incluindo na bexiga.¹⁵
• O contributo da psicoterapia associada, que precisa de ensaios aleatorizados de maior dimensão.¹²